1259թ. Եգիպտոսում իշխանության գլուխ եկան մամլուքները: Վերջիններս ստրուկներ էին, որոնք ծառայում էին սուլթանի անձնական գվարդիայում: Մամլուքներն առաջնորդվում էին մոնղոլների և քրիստոնյաների դեմ սրբազան պատերազմի գաղափարով: Նրանք աշխատում էին գրավել ոչ միայն խաչակիրների տիրույթները, այլև Կիլիկիան: Ուստի հայերի նկատմամբ նրանց թշնամական քաղաքականությունը պայմանավորված չէր միայն հայ-մոնղոլական դաշինքով:

Մոնղոլները 1259թ. ձեռնամուխ եղան Ասորիքի նվաճմանը, որին մասնակցում էին նաև հայկական զորքերը: Սակայն մամլուքներին հաջողվեց պարտության մատնել դաշնակիցներին: Նրանք, 1266թ. Անտիոքը գրավելուց հետո, հարձակվեցին Կիլիկիայի վրա: Մոնղոլներից ժամանակին օգնություն չստացվեց: Հայերը Մառի կոչված վայրում քաջաբար դիմադրեցին, բայց պարտվեցին առավել մեծաթիվ մամլուքներին: Զոհվածների թվում էր նաև Հեթումի որդի Թորոսը: Հեթումի մյուս որդին՝ Լևոնը, գերի ընկավ: Թշնամին ավերեց ու կողոպտեց երկիրը, գրավեց մայրաքաղաք Սիսը: Մամլուքները հրկիզեցին Մայր տաճարը և թալանեցին արքունի գանձարանը: Ի վերջո, հայերին հաջողվեց թշնամուց մաքրել երկիրը, որը մամլուքներին ստիպեց հաշտություն կնքել Կիլիկիայի հետ: Կիլիկիան հայտնվեց մահմեդական շրջապատման մեջ: Մամլուքները գրավել էին Անտիոքը: Հեթումը 1270թ. գահը հանձնեց եգիպտական գերությունից ազատված Լևոն Բ-ին (1270-1289), որի կառավարման առաջին տարիները խաղաղ անցան, ինչը հնարավորություն տվեց վերականգնելու երկրի ավերված տնտեսությունը:

Մամլուքների հարձակումները վերսկսվեցին 1275թ.: Նույն ժամանակ արևմուտքից Կիլիկիա ներխուժեցին Փոքր Ասիայում հաստատված թուրքմենները: Հայերը մեծ դժվարությամբ կարողացան դիմակայել այս հարձակումներին: Այդ ժամանակ Ասորիքը գրավելու համար մոնղոլները կազմակերպեցին նոր արշավանք, որին մասնակցեցին նաև հայերը: Սակայն այս արշավանքը ևս անհաջող ավարտվեց, և Լևոն Բ-ն ստիպված էր բանակցություններ սկսել Եգիպտոսի հետ: 1285թ. շատ ծանր պայմաններով տասնամյա զինադադար կնքվեց:

1292թ. մամլուքները գրավեցին Հայոց կաթողիկոսանիստ Հռոմկլան: Սպանվեցին բազմաթիվ հոգևորականներ, իսկ մյուսները Ստեփանոս կաթողիկոսի հետ միասին գերեվարվեցին: Մամլուքները թալանեցին և ավերեցին Հռոմկլայի եկեղեցիները: Հեթում Բ թագավորը (1289-1306) ստիպված էր կաթողիկոսարանը տեղափոխել Սիս:

Օգտվելով Կիլիկիայում բռնկված գահակալական կռիվներից՝ մամլուքները կրկին արշավեցին Կիլիկիա և նոր ավերածություններ գործեցին: Հեթումը հույս ուներ մամլուքներին հաղթել մոնղոլների օգնությամբ, սակայն մոնղոլական արշավանքները դեպի Ասորիք, որոնց մասնակցում էր նաև Կիլիկիան, անհաջողության մատնվեցին: